武汉大学人民医院(湖北省人民医院)肿瘤中心张平锋教授团队的一项最新研究,验证了DItB蛋白四聚体在转运和催化双功能中的关键作用,发现细菌细胞壁中脂磷壁酸D-丙氨酸化的转运和催化新机制,为研发治疗“超级细菌”感染的新型抗生素提供了重要理论基础。近日,相关研究论文在国际期刊《自然·通讯》上发表。
基因突变和抗生素滥用导致抗药性“超级细菌”的产生,这是一个全球性问题,对医疗系统构成了严峻挑战。
传统抗生素通常作用于细菌细胞壁肽聚糖的合成、蛋白质合成、核酸合成等。随着耐药性的产生,迫切需要针对新的靶点研发新型抗生素。但这一领域的研究进展相对缓慢,主要受限于发现的新靶点很少。
张平锋介绍,常见的“超级细菌”包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌和耐药性结核分枝杆菌等多种革兰氏阳性细菌。革兰氏阳性细菌的细胞壁主要由肽聚糖和磷壁酸构成。一类常用的β-内酰胺类抗生素主要通过抑制肽聚糖的合成来发挥抗菌效果,但目前尚未开发出针对磷壁酸的抗生素。DltB蛋白是MBOAT超家族中的细菌膜蛋白,在脂磷壁酸的D-丙氨酸化(D-ala)修饰中起关键作用。这个修饰可稳定细胞壁结构,对细菌适应环境、增强致病性和影响宿主免疫反应等有重要作用。然而DltB在该修饰过程中的分子机制一直未被完全揭示。
张平锋团队利用冷冻电镜单颗粒分析方法,首次揭示了DIrB在细胞膜上形成有功能的四聚体。并解释了DItC如何从细胞内将D-丙氨酰基递送至靠近DltB的活性中心,DIrB四聚体通过构象变化打开通道,从而把D-丙氨酰基转运至细胞外表面,并转移至结合在DIrB底物结合位点的脂磷壁酸上。该研究通过突变体实验,验证了DlrB四聚体在转运和催化双功能中的关键作用。
此外,研究还发现抑制剂AMSA(紫色球状模型)通过与DItB单体细胞外表面上的芳香族氨基酸簇结合,展现了高亲和力的结合方式;由于结合位点在细胞外表面,利于开发新型抗生素。
值得一提的是,由于脂磷壁酸的D-丙氨酸化修饰决定了很许病原菌的致病性,抑制该修饰降低致病性而不影响细菌的生存,因此靶向该通路可能有助于避免产生新的耐药性。 杜巍巍 宁亚飞
发刊日期:2024-06-03